城市跨域风险协同治理的模式与路径******

　　作者：张小明（中共中央党校（国家行政学院）应急管理教研部（中欧应急管理学院）教授、博导）

　　城市跨域风险协同治理的必要性

　　城市风险的本质特征为“超辖区化”。城市风险并不总是内嵌于城市行政单元，它的发生地点、影响范围并不局限在固定区域，还可能超越特定的行政边界，向其他城市溢出。城市突发公共卫生事件具有很强的传染性，在密集的城市人流中，病原体迅速传播会加剧风险蔓延和扩散的可能性。各类自然灾害潜藏着次生性灾害威胁，容易触发更大范围的灾情，如暴雨灾害，一旦上游河流决堤，很容易引起中下游城市的洪灾。事故灾难和社会安全事件，虽发生地点和影响范围相对集中，但不妥善的处理同样也可能对其他城市造成不良影响。城市发展中涌现的新兴风险，特别是技术风险、网络安全风险等，具有很强的复合性、联动性和叠加性，更可能产生超越空间范围的颠覆性影响。

　　我国城市风险防控模式具有典型的“辖区性”特征。我国采取属地管理模式应对城市风险。例如，《中华人民共和国突发事件应对法》规定：“国家建立统一领导、综合协调、分类管理、分级负责、属地管理为主的应急管理体制。”又如，《中华人民共和国传染病防治法》指出：“疾病预防控制机构、医疗机构和采供血机构及其执行职务的人员发现本法规定的传染病疫情或者发现其他传染病暴发、流行以及突发原因不明的传染病时，应当遵循疫情报告属地管理原则。”基本法和单行法都强调了突发事件的本地负责、本地化解特征。

　　在面对“超辖区化”的城市风险挑战时，“辖区化”的属地管理防控模式难免会陷入失灵困境。一方面，它固化地引导行政人员遵循应急管理的属地思维，忽略了跨域风险防控中的权责配置与相互协作。当出现跨域风险和危机时，地方政府往往会在辖区利益最大化的理性驱动下“自扫门前雪”，片面强调本地的风险处置责任，忽视甚至搁置“共同责任区”风险问题，继而可能导致跨域风险问题的防控呈现出分散化、碎片化状态，并最终延误风险的最佳处置时机。另一方面，地方政府的资源与能力难以适应跨域风险防控要求。地方政府基本形成了与属地管理模式相匹配的信息收集、报送程序以及资源调集、分配机制。当风险出现后，地方政府能够按照固定规范的流程迅速启动应急响应。而城市跨域风险超越了单一行政区域范围，发展演变趋势不确定，表现形态多变复杂，更重要的是，它突破了地方政府的风险治理权限，涉及到不同应急力量的博弈与权衡，仅仅依靠某一城市的属地管理模式显然很难产生成效。

　　基于此，进行城市跨域风险协同治理极为必要。跨域，顾名思义是跨越地域界限。由于地域具有明确的区划边界性，因此，跨域实际指向的是跨越不同的行政区划；而行政区划又有各自的法定治理权限，这意味着跨域更深层的是对单一治理权的突破。当风险的潜在致灾因子、可能承灾对象超出了城市的行政区划，城市跨域风险就产生了。城市跨域风险协同治理有三种典型情境：一是潜在致灾因子超出特定行政区划范围，涉及两个甚至多个城市辖区，如河流水位暴涨会波及流经的中下游城市。二是潜在致灾因子发生在某一城市范围内，而可能的承灾对象分布广泛，如火山喷发后的火山灰顺着风向飘至其他城市。三是潜在致灾因子与可能承灾对象分别分布在不同城市区划。这三种情况都超出了单个城市的治理权限和治理能力，需要采取跨域风险协同治理模式。

　　城市跨域风险协同治理是城市跨域风险治理的重要类别和突破。协同治理是对原有治理范式的超越和发展，它强调在尽可能满足利益相关者需求的同时，通过协力合作、共同行动的方式，最大可能地维护整体利益。城市跨域风险协同治理过程中，不同城市主体代表着多元利益，它们需要通过博弈协商、相互协作的方式，化解区域风险问题，实现区域利益和地方利益的最大化。因此，跨域风险的协同治理，是在一般性跨域风险治理的基础上，对治理的目标、过程和结果的更高层次追求。根据现有跨域治理模式分类，结合跨域风险治理的现实情况，可将城市跨域风险协同治理划分出两种类型：上级政府主导型和平行区域自发型。第一种类型强调中央政府或者共同上级政府的权威性，他们是跨域风险协同治理的发起方，掌握着治理过程中的决策权和指挥权。第二种类型则出于城市主体的自发性，不同城市特别是毗邻城市，出于各自城市发展的需要和维护城市安全的利益需求而主动形成的治理模式。结合实践看，平行区域自发型的城市跨域风险协同治理运用更为广泛。总之，突破地理空间整合应急力量进行合作应对的城市跨域风险协同治理模式，将越来越成为一种重要趋势。

　　城市跨域风险协同治理的模式建构

　　城市跨域风险协同治理，核心是通过总体顶层设计建构一套行之有效的模式和体制。它囊括了中央政府对城市跨域风险协同治理的总体布局，同时还包括各城市共同体基于区域实践构建的治理体制、组织体系以及与之相适应的职能配置和责任关系。它深刻体现了在服从中央政府关于跨域风险协同治理最高指挥、协调权的前提下，充分发挥跨域城市共同体的自主权与核心地位的模式特征。

　　第一，完善中央政府对城市跨域风险协同治理的顶层设计和总体布局。我国城市种类繁多，行政结构复杂。从城市规模看，包括超大城市、特大城市、大城市、中等城市、小城市。从行政结构看，分为直辖市、副省级城市、省会城市、地级市、县级市等。这些城市在人口规模、经济实力、政治话语权上存在较大差异，完全依靠自组织、自我协调的方式，可能会陷入组织无序、协调不通、效率低下的困境。因此，中央从顶层设计层面进行总体布局、设定规范就极为重要。近年来，中央政府高度重视、统筹布局并积极推进城市跨域协同治理，打造了一套完善的规划体系、规则体系和组织体系，为城市群地方政府进行跨域风险协同治理提供了有效的指导、协调和监督示范。中央政府在强调区域合作、融合互动、资源共通、服务共享等区域发展的同时，还兼顾了风险、灾害、危机的安全统筹。

　　第二，探索“综合协调、协同共治、属地管理”的城市跨域风险协同治理体制。党的十九届四中全会指出“构建统一指挥、专常兼备、反应灵敏、上下联动的应急管理体制”，厘清了应急管理实践中的政府上下级关系，为风险治理工作提供了强有力的组织制度保障。然而，现有的治理体制高度聚焦特定行政区划内的突发事件，一定程度上忽略了跨域风险这一重要类别。基于此，有必要建立面向跨域风险的新体制，以进一步规范城市跨域风险协同治理实践中的权责关系，特别是不同城市领导权、指挥权的配置问题。具体地，应形成“综合协调、协同共治、属地管理”的跨域风险协同治理体制。综合协调是指不同城市政府应急领导力量组成的综合性协调机构享有跨域风险治理的协调权，履行综合协调、信息汇总、应急值守的职能，发挥跨域风险治理的运转枢纽作用。协同共治是指风险的发生地城市、波及地城市政府协同参与、共同治理跨域风险问题，以谈判、商议的方式达成跨域风险治理的最优行动方案。属地管理是在坚持综合性协调机构协调作用和跨域治理共同体协同作用的基础上，延续片区责任制，辖区政府仍然是本区划范围内风险事件的第一责任人和最先响应人，负责向综合性协调机构和其他城市传输信息，在配合跨域治理共同体风险处置方针的同时，负责应急处置本区域的风险事项。

　　第三，设立“综合性协调机构”为主导的跨域风险协同治理组织体系。健全的组织体系是确保跨域风险协同治理工作成效的关键力量。进行城市跨域风险协同治理组织体系的设计，既要兼顾中央政府在工作协调方面的权威性优势，还要尊重跨域城市政府的自主权与核心地位，并妥善适应多元风险类别的外部情境。基于此，城市跨域风险协同治理的组织体系要特别注重三项内容：一是构建中央层面的跨域风险协调办公室，规划全国范围内的城市跨域风险治理工作，必要时还可以由相关部门参与到城市跨域的机构体系中。二是设立综合性协调组织机构。毗邻城市要主动打破行政区划界限，由各地政府、应急管理相关部门主要领导人组建综合性协调组织机构，将其作为跨域风险协同治理的常设机构，发挥指导、协调的核心作用，保障跨域风险治理工作的常态化、规范化运行。例如，2012年，为了应对突发性跨界水污染事故，长三角二省一市成立应急联合委员会、预警应急指挥办公室和应急专项工作组等机构，制定跨域治污的行动方案并负责领导和组织落实工作。三是设立具体风险导向的跨域协同治理办公室。在综合性协调机构内，下设自然灾害、公共卫生、事故灾难、社会安全等主要类别的城市跨域风险协同治理办公室，专门对接各自领域的日常风险管理和应急处置工作，确保跨域风险协同治理的专业性。

　　第四，理顺各类机构的城市跨域风险协同治理职能配置。城市跨域风险治理过程中，综合协调工作普遍面临着双重困境。一是风险的不确定性催生了城市政府差别化的风险回应态度。风险是一种未然状态，具有发生的不确定性。部分存在侥幸心理的城市管理者，往往会选择采取消极、懈怠的态度回应跨域风险事项和合作治理活动，这可能会影响到城市跨域风险协同治理活动的实际进展和整体成效。二是城市主体分布在不同行政区，它们各自有着独立的治理权和多样的利益需求，跨域合作需要统筹的因素多，协调的难度也更大。为了克服双重困境，有必要进一步明晰协同组织机构的职能，加强机构的权威性和规范性。对此，特别需要赋予综合性协调机构以必要的实质性权力，发挥该机构的权威作用，确立该机构的跨域风险常态化预防与治理职责：负责起草跨域风险治理协议，编制风险防控预案，研究制定风险协作的重要政策、年度计划与合作事项，并负责组织召开跨域协调会议。同时，还要明确该机构在风险识别、风险分析与评估、风险处置、风险监控、风险沟通各环节的统一领导、指挥、协调、调度职能。当出现重特大跨域风险，超出综合性协调机构的应对处置范围和能力时，中央相关机构应及时干预，对风险应对处置工作进行统一领导。

　　第五，构建“发生地为主、波及地为辅”的城市跨域风险协同治理责任框架。清晰的权力责任体系是城市跨域风险协同治理工作有序开展的重要保障。城市跨域协同风险的突出问题之一就是地方政府的权责关系不明晰，“谁主责、谁担责”的问题有时处于模糊状态。责任关系不明晰，即便促成了跨域协同治理活动，城市主体由于缺乏刚性约束，很容易在风险的治理参与、评估沟通、响应处置过程中产生侥幸、懈怠心理。对于愿意承担责任积极作为的主体而言，也难免会存在定位不明、把握不清的困惑。因此，城市跨域风险协同治理应当妥善配置权责关系，构建“发生地为主、波及地为辅”的责任框架。一要建立城市跨域风险治理责任体系，建立跨域风险治理的责任清单，明晰各主体单位在跨域合作、联合治理中的权责范围，实现重大跨域风险治理发生地牵头、波及地配合的组织模式。例如，《京津冀协同应对事故灾难工作纲要》将建立协同应急责任体系列为五大工作内容之一，指出要“以区域应急联动综合预案为指导，研究确定京津冀协同应对事故工作中各级政府、相关部门和单位、应急队伍的工作责任，联合编制区域协同应急责任清单”。二是明确城市主体在跨域风险治理中的责任追究制度。以制定法律或者签订协议的方式，明确责任追究的主体、程序和方式。对信息上报不及时、不完全，甚至刻意隐瞒和虚报风险信息，以及不积极参与跨域联合协作，响应不及时，应急处置不配合等行为，给予严厉的责任追究和处罚。

　　城市跨域风险协同治理的运行机制

　　城市跨域风险协同治理的总体顶层设计和模式体制，需要通过完善的运行机制设计来保障落实。当出现跨域风险时，没有任何一个城市能够独善其身，也没有哪个城市能够担负起单独应对风险的防控责任和能力。为此，需要通过各种制度或非制度性约束，鼓励各城市采取联合行动，维持稳定、持续和正式的合作关系。这需要重点处理好城市间三个方面的协同：一是目标协同。不同城市在经济发展水平、主政官员治理理念上存在着差异，这决定了他们参与跨域风险协同治理的目标偏好可能会不太一致，对跨域风险治理的效果也存在着差别化的需求。相比于风险波及地城市，风险发生地往往有着更高的目标追求。而目标的不同又会带来城市主体行为选择的差异。因此，需要对主体目标进行调和，尽可能达成趋同状态，兼顾各城市切实需求的同时，保证目标的可操作性。二是过程协同。风险治理一头连接着常态，一头连接着应急态。因此，风险治理除了要衔接好跨区域的风险排查、联合指挥、跨域救援等全流程防控和资源供应、信息沟通等全方位保障的协同外，还要妥善处理常态与风险态转换时的协同关系。一方面，保证日常演练、风险监测、预防与风险识别、处置的高效衔接，确保跨域风险出现后，城市政府能第一时间从常态管理转换到风险处置状态，迅速调配资源进行响应。另一方面，还需关注风险应对与应急处置的协同，做好跨域应急管理的准备，以在重特大跨域风险转变为跨域灾害后有充分的动员力、处置力。三是资源协同。主要是推进不同城市间应急物资、应急装备的协同，保证跨域资源供应体系完整、规范，在应急状态下能够迅速调配。

　　具体来说，城市跨域风险协同治理的运行机制设计，包括沟通机制、评估机制、利益机制、信任机制等方面。

　　首先，建立有效的沟通机制。在风险识别、风险分析与评估、风险处理以及风险监控这四个步骤中，自始至终都需要进行风险沟通。只有将风险的相关情况，包括风险来源、范围、特性、演变趋势等，传达给相关的人，包括导致风险的人、面临风险的人、需要进行风险治理的人，风险治理活动才有价值可言。跨域风险波及面广，涉及因素复杂，加上不同城市间的地理区位阻隔，信息的分布极为分散，各城市主体往往只掌握着本行政辖区范围内的风险状况，对整体风险情况缺乏判断，这会很大程度上限制风险治理后续活动的开展。因此，建立高效的沟通机制，是保障城市跨域风险治理良性运行的重要前提。一方面，依托统一信息平台，实现预警信息的常态化沟通。借助大数据、物联网、云计算、5G等新兴技术手段，搭建现代化跨域风险信息平台，实时监测、追踪并实时共享自然灾害、安全生产、事故灾难、社会安全等传统风险和新兴技术风险领域的风险源信息，保证跨域治理共同体能够在完整的信息链条下对风险的整体态势和演变情况进行科学的研判、评估，并提醒可能涉及的毗邻城市做好风险的预警预防和应对处置工作。另一方面，完善风险治理过程中的基础信息共享，实现城市基础信息的互联互通。风险是突发事件的萌芽状态，风险治理是应急管理活动的起点。各城市的跨域风险治理活动，除了做好一般性的风险处置活动，还要共同应对重特大跨域风险转变为跨域突发事件甚至跨域危机后的管理活动。因此，城市之间还需要就应急基础信息达成充分沟通，如及时共享城市人口总量与空间分布、应急物资储备、应急队伍规模、应急技术配备等情况，以便充分识别各城市的资源储备情况，明晰区域整体的应急储备短板，以更好地进行跨域风险的协同治理。

　　其次，构建合理的评估机制。跨域风险协同治理是一项长期工程，具有时间周期上的持续性和持久性，它不是一朝一夕就能完成的，也不是某一次风险治理活动就能终结的。因此，及时地发现问题，针对性地改进问题，为之后的城市跨域风险治理积累有益经验就极为重要。这需要依托合理的评估机制，对治理过程中的表现、治理绩效等进行评估。在评估主体上，需要综合性协调机构、跨域城市共同体、第三方机构共同参与，形成以学术机构、专业团队等第三方机构阶段性评估为主，综合性协调机构与跨域城市共同体定期自评为辅的评估体系。在评估内容上，一是针对风险治理活动的评估。还原风险治理情境，就应急预案、治理协议的有效程度，风险预防、评估、处置工作的及时程度，资源准备、信息交流的充分程度，风险应对效率情况等主要内容进行评估和改正，更新和完善风险治理模式与工作机制，推动城市风险治理工作更加有序地开展。二是面向各参与治理主体的评估。确定综合性协调机构在跨域风险治理中领导、指挥、协调行为的有效性情况，掌握不同城市在风险协同治理各个环节的相互配合情况，了解各城市主体参与跨域风险防控中的成本投入、工作成效和责任履行情况。在评估结果的运用上，要实施明确的奖惩结合方式，加大有效经验推广力度。

　　再次，建立清晰的利益机制。对于参与跨域风险治理的不同城市政府主体而言，首先需要调和、平衡的就是政府利益关系。建立利益机制是保障参与主体充分享受利益，实现利益分配最优化的重要渠道，它包括利益共享和利益补偿两个部分。其中，利益共享是跨域风险治理的前提，有效的利益共享有利于维系跨域风险治理活动的稳定性、持续性。但现实中，不同城市政府参与跨域风险治理的收益是不均等的。当跨域风险被成功化解，它很大程度上避免了风险转变为突发事件后的社会经济损失，这一潜在收益对风险发生城市体现的尤为直接和明显。而对于风险波及地城市而言，不仅获利十分受限，还不可避免地存在成本投入损耗问题，这种成本与收益之间的失衡很可能会破坏城市政府参与的积极性。利益补偿机制旨在化解这一问题，它通过调和参与者之间的利益冲突，保障主体间的利益关系，帮助跨域协同治理维系长远发展。然而，具体到城市跨域风险治理领域，相关的利益协调机制和资源补偿机制尚未成型。未来可尝试结合区域间共补和第三方激励两种渠道，丰富专项基金、资金补偿、专业人才培训、应急平台搭建等补偿方式，鼓励跨域城市共同体就跨域风险协同治理中的利益关系达成共识，努力实现区域共同利益的最大化。

　　最后，构建稳定的信任机制。在跨域风险协同治理过程中，各城市主体拥有平等且独立的治理权，缺乏来自治理体系和整体性治理理念对跨域协同的制度硬约束。基于此，寻求一种有效的、促进合作的软约束显得极为重要。信任机制是软约束体系的重要内容。信任的本质是承诺被兑现的程度，高水平的信任不仅能促进合作的生成，同时还能保持合作的灵活性与持续性，并降低合作成本。维系主体间的相互信任是达成城市区域内外安全合作的必要基础。为此，一方面，要积极打造跨域城市共同体自身的政府信誉，结成地区性信任联盟。大多数的城市政府在跨域风险协同治理中都面临着信息不对称和契约不完备难题，这增加了它们资源投入的风险以及跨域合作的监督成本。通过鼓励政府主动守信，并在跨域合作中结成信任联盟的方式，塑造城市良好的信誉形象，营造跨域间的互信文化。另一方面，要构建与信任机制相匹配的监督机制，纵向上强化综合性协调机构对跨域城市共同体守信情况的监督，横向上实现各城市主体相互之间的联合监督。在此基础上，增加城市政府违约失信的成本和代价，以帮助增强城市跨域风险治理共同体的守信意识和信念，促进信任关系的建立和维系。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.